8 اکتبر 2024 - سلولهای لوزالمعده ی شما، مانند خود شما، میتوانند استرس زیادی را قبل از شروع به تخریب تحمل کنند، اما برخی از عوامل استرس زا مانند التهاب و قند خون بالا با تاثیر بیش از حد بر این سلول ها در ایجاد دیابت نوع 2 نقش دارند.
محققان آزمایشگاه جکسون (JAX) که یک موسسه تحقیقاتی مستقل و غیرانتفاعی زیست پزشکی است اکنون کشف کردهاند که تغییرات شناخته شده در توالی DNA که سبب افزایش خطر ابتلا به دیابت می شود، با چگونگی تحمل دو نوع استرس مولکولی متفاوت توسط سلولهای پانکراس، ارتباط دارد. در افرادی که دارای این تغییرات در توالی DNA هستند، سلول های تولید کننده ی انسولین در لوزالمعده ممکن است در هنگام قرار گرفتن در معرض استرس و التهاب، از کار بیافتند یا بمیرند.
یکی از نویسندگان ارشد این مقاله، دکتر مایکل ال. استیتزل، دانشیارJAX ، گفت:« این یافتهها به ما بینش جدیدی در مورد برخی از این ژنها و مسیرها میدهند. در نهایت، ما میخواهیم راههای جدیدی را برای پیشگیری و درمان دیابت نوع 2 با هدف قرار دادن ژنها و مسیرهایی که افراد را مستعد ابتلا به این بیماری می کنند، ایجاد کنیم.»
نتایج این تحقیق در شماره آنلاین 8 اکتبر مجله متابولیسم سلولی منتشر شده است. این تحقیق به دهها ژن اشاره میکند که استرس سلولی و خطر دیابت را به هم مرتبط میکنند، از جمله ژنی که در حال حاضر به عنوان هدف دارویی برای عوارض دیابت نوع 2 تحت بررسی است.
سلول های تحت استرس
وقتی سلولهای زنده با چالشهایی از جمله آسیب، التهاب یا تغییرات مواد مغذی مواجه میشوند، پاسخهای محافظتی را برای مقابله و معکوس کردن استرس فعال میکنند. اما با گذشت زمان، استرس مداوم می تواند سلول ها را تحت تأثیر قرار دهد و باعث کند شدن عملکرد یا مرگ آنها شود.
محققان پیش از این کشف کرده بودند که در سلولهای بتای جزایر پانکراس، دو نوع استرس سلولی در ایجاد دیابت نوع 2 نقش دارند:
• استرس شبکه آندوپلاسمی(ER) : این نوع استرس زمانی رخ میدهد که سلولها با تقاضای زیادی برای تولید پروتئین - مانند انسولین برای کمک به تنظیم سطح قند خون - مواجه میشوند.
• استرس سیتوکین: این نوع استرس زمانی رخ می دهد که سیستم ایمنی سیگنال های التهابی بیش از حدی ارسال می کند – این وضعیت می تواند در چاقی و بیماری متابولیک رخ دهد.
در هر دو مورد، استرس میتواند در نهایت منجر به توقف تولید انسولین یا مرگ سلولهای بتا در جزایر شود.
دکتر استیتزل و همکارانش میخواستند بدانند سلولهای جزایر از چه ژنها و پروتئینهایی برای پاسخ به استرس ER و استرس سیتوکین استفاده میکنند.
دکتر استیتزل، گفت: محققان در مطالعات متعدد به بررسی مسیرهای مولکولی پرداخته اند که برای تنظیم تولید انسولین در سلولهای شاد و سالم جزایر مهم هستند. اما ما روی این فرضیه کار کردیم که سلولهای جزایر همیشه شاد و سرحال نیستند. بنابراین ما می خواستیم بدانیم که وقتی سلولها تحت استرس هستند، چه مسیرهایی برای مقابله با استرس مهم هستند و تغییرات توالی DNA مرتبط با دیابت در هر یک از ما چگونه بر آنها تأثیر میگذارند؟
ژن های پاسخ به استرس
گروه دکتر استیتزل، سلول های جزایر سالم انسانی را در معرض ترکیبات شیمیایی قرار دادند که باعث ایجاد استرس ER یا استرس سیتوکین می شوند. سپس، آنها تغییرات در سطوح مولکولهای RNA در سلولها و همچنین میزان فشرده یا شل بودن بخشهای مختلف DNA در داخل سلولها را ردیابی کردند که نشاندهنده این است که سلولها در هر زمان از چه ژنها و عناصر تنظیمکنندهای استفاده میکنند.
تجزیه و تحلیل نتایج، با کمک پرفسور Ucar، استاد و زیست شناس محاسباتی درJAX ، نشان داد که بیش از 5000 ژن، یا تقریباً یک سوم کل ژنهای بیان شده توسط سلولهای جزایر سالم، بیان خود را در پاسخ به استرس ER یا استرس سیتوکین تغییر میدهند.بسیاری در تولید پروتئینهایی نقش داشتند که برای تولید انسولین توسط سلولهای جزایر بسیار مهم می باشند، و بیشتر ژن ها فقط در یکی از دو پاسخ به استرس دخیل بودند که این ایده را ایجاد کرد که دو مسیر استرس مجزا در بروز دیابت نقش دارند.
علاوه بر این، یک ناحیه از هشت ناحیه ی تنظیم کنندهDNA ، که به طور معمول در سلول های جزایر استفاده می شود، یک ناحیه تحت استرس تغییر می کند. قبلا کشف شده است که 6 ناحیه از این 8 منطقه تنظیمی، در افراد در معرض خطر زیاد دیابت نوع 2 ، دستخوش تغییرات ژنتیکی شده اند.
دکتر استیتزل گفت: «این موضوع نشان میدهد که افراد دارای این واریانت های ژنتیکی ممکن است سلولهای جزایری داشته باشند که نسبت به سایر افراد بدتر به استرس واکنش نشان میدهند. محیط شما - چیزهایی مانند دیابت و چاقی - ماشه دیابت نوع 2 را می کشد، اما ژنتیک شما اسلحه را پر می کند».
دکتر استیتزل امیدوار است که فهرست جدید مناطق و ژنهای تنظیمکننده در نهایت منجر به داروهای جدیدی برای پیشگیری یا درمان دیابت از طریق مقاومتر کردن سلولهای جزایر در برابر استرس شود.
هدفی برای داروها
محققان یک ژن به نام MAP3K5 را که توسط هر دو استرس تغییر میکرد، بررسی کردند. این ژن مرگ سلولهای بتای جزایر را در موشهای حاوی جهش ایجادکننده دیابت در ژن کدکننده ی انسولین تغییر میدهد.
در این مقاله، استیتزل و همکارانش نشان دادند که سطوح بالاتر MAP3K5 منجر به مرگ تعداد بیشتری از سلولهای بتای جزایر در پاسخ به استرس ER میشود. از سوی دیگر، حذف یا مسدود کردن MAP3K5، سلولهای جزایر را نسبت به استرس ER انعطافپذیرتر کرده و احتمال مرگ را کاهش میدهد.
مطالعات اولیه بر روی دارویی به نام Selonsertib، که MAP3K5 را هدف قرار می دهد، نشان داده است که این دارو می تواند خطر عوارض شدید دیابت را کاهش دهد. نتایج جدید به نقش احتمالی دیگر این دارو اشاره میکند که با بهبود عملکرد و بقای سلولهای جزایر در مواجهه با استرس سلولی به پیشگیری از دیابت در افرادی که بیشتر در معرض ابتلا به این بیماری هستند، کمک می کند.
دکتر استیتزل گفت: واقعاً هیجانانگیز است که این دارو در حال حاضر در آزمایشهای بالینی قرار دارد، اما کار بسیار بیشتری برای درک اینکه آیا این دارو میتواند در پیشگیری اولیه مورد استفاده قرار گیرد یا خیر، مورد نیاز است.
منبع:
https://medicalxpress.com/news/2024-10-diabetes-genes-cells-resilient-stress.html